Essa doença rara foi descrita pela primeira vez pelo médico sueco Okerman em 1967 e faz parte de uma ampla variedade de distúrbios de depósito lisossômico (DLD), causados por mutações que afetam a enzima lisossômica alfamanosidase, resultando em sua deficiência. A enzima alfamanosidase, que quebra os resíduos de manose dos oligossacarídeos ligados ao N.3
Figura 1a. alfamanosidase cliva os resíduos de manose ligados a alfa dos oligossacarídeos ligados a N.
Figura 1b.
Nas células saudáveis, a alfamanosidase nos lisossomos atua na degradação sequencial de glicoproteínas complexas. Produtos de decomposição menores deixam o lisossomo. Na alfamanosidose, o acúmulo de oligossacarídeos ligados a N ricos em a-manosil leva ao ingurgitamento lisossômico e à interrupção da função celular normal.
A Alfamanosidose é causada por mutações hereditárias no gene MAN2B1 (LAMAN) que codifica a α-manosidase lisossômica4A. A Alfamanosidose tem herança autossômica recessiva. O gene MAN2B1 é composto por 24 éxons e codifica um polipeptídeo de 1011 aminoácidos que é, de forma pós-translacional, modificado no retículo endoplasmático5A. Durante a maturação e o transporte endossômico do MAN2B1 para os lisossomos, ele é proteoliticamente clivado em três principais polipeptídeos denominados “abc”, “d” e “e” de 70, 42 e 15 kDa, respectivamente6. Mais especificamente, o processamento da subunidade de 70 kDa resulta em um total de cinco polipeptídeos diferentes. O nível de expressão de MAN2B1 parece ser mais alto nos pulmões, rins, pâncreas e nos leucócitos do sangue periférico7A. No SNC, o nível mais alto de expressão parece estar no corpo caloso e na medula espinhal, enquanto níveis consideravelmente mais baixos são observados nas estruturas maiores, que incluem cerebelo, córtex cerebral, lobos frontal e temporal. No entanto, o significado (se houver) de tais variações não está claro no momento7A.
Mutações no gene MAN2B1 levam à perda da atividade lisossômica da alfamanosidase8A. Dependendo da mutação causadora da MAN2B1, proteínas MAN2B1 mutantes foram detectadas em compartimentos subcelulares, como retículo endoplasmático e lisossomos9A. Por exemplo, a proteína pode ser dobrada incorretamente e retida no retículo endoplasmático, ou pode ser dobrada corretamente e transportada para os lisossomos em uma forma inativa10A. Até o momento, 155 variantes de 191 pacientes foram identificadas e parcialmente caracterizadas no nível bioquímico11A.
Se a enzima alfamanosidase estiver prejudicada, ocorre uma redução na degradação das glicoproteínas e um acúmulo progressivo de oligossacarídeos ricos em manose em todos os tecidos, levando à função celular prejudicada e apoptose.13
Alfamanosidose é herdada de forma autossômica recessiva, causada por mutações no gene MAN2B1, localizado no cromossomo 19.
A variabilidade fenotípica é alta, mesmo entre irmãos com genótipos idênticos14. Além de fatores genéticos, fatores ambientais podem influenciar a doença. Por exemplo, a exposição a patógenos pode causar infecções recorrentes e um agravamento dos sintomas da doença.15
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