A alfamanosidose apresenta uma ampla heterogeneidade de sintomas, sendo as suas principais características:1,2
Ao nascer, a maioria dos indivíduos com alfamanosidose parece normal, e a sua condição desenvolve-se progressivamente ao longo dos anos até várias décadas, tornando a maioria das pessoas socialmente dependentes e gravemente afetadas na sua função motora durante a juventude e a vida adulta.2
Em pacientes com alfamanosidose, a primeira década de vida é caracterizada por infecções recorrentes frequentes:2
O número de infecções diminui na segunda e terceira décadas, quando a ataxia, a redução do equilíbrio e da distância de marcha, o embrutecimento facial e a fraqueza muscular tornam-se conclusões clínicas mais proeminentes.2
Como confirmação da relevância das infecções recorrentes na apresentação clínica da alfamanosidose, uma análise quantitativa de 111 pacientes que sofrem de alfamanosidose, avaliou-se em 53,1% a frequência relativa de infecções do trato respiratório na população total de pacientes em avaliação.3
Vários traços faciais são característicos da alfamanosidose. As características faciais podem ser sutis, na medida em que podem até ser ignoradas por um observador inexperiente.4 Contudo, independentemente da raça e da genética de fundo, todos os pacientes terão algum grau de características grosseiras semelhantes às de Hurler. Classicamente, a cabeça é aumentada com uma testa proeminente, sobrancelhas arredondadas, ponte nasal achatada, macroglossia, dentes amplamente espaçados e prognatismo. O pescoço dos pacientes é normalmente curto.5 Dependendo da gravidade, alguns pacientes irão desenvolver hidrocefalia no primeiro ano de vida.5
Anomalias do esqueleto é uma das principais características dos pacientes com alfa-manosidose.1 A doença óssea varia de osteopenia assintomática a lesões líticas ou escleróticas focais e osteonecrose.4 Os sinais clínicos ou radiográficos de disostose múltipla leve a moderada estão presentes em 90% dos pacientes. As radiografias convencionais podem revelar calvários espessados; configuração ovóide, achatamento e deformação em forma de gancho dos corpos vertebrais; hipoplasia das porções inferiores da ilíaca; e ligeira expansão dos ossos tubulares curtos das mãos.4 As anomalias mais frequentes são a escoliose e deformação do esterno, que estão presentes no nascimento.5 Genu valgus (joelho valgo) também é comum e contribui para a perturbação da marcha. Semelhante à mesma complicação na doença de Gaucher, o genu valgus pode ser tratado com artrodese epifisária numa idade jovem antes que a linha epifisária do joelho seja fechada.4,5
Com o tempo, em sobreviventes de longo prazo da doença, da segunda à quarta década de vida, os pacientes podem desenvolver poliartropatia destrutiva, especialmente coxartrose e gonartrose. Muitas das anomalias esqueléticas são tão graves que são necessárias correções ortopédicas.5
Em um estudo longitudinal de história natural, 62% dos pacientes <18 anos e 92% dos pacientes ≥18 anos foram encontrados com anormalidades esqueléticas, como contraturas articulares, escoliose, genua valga e displasia de quadril.1
A maioria dos indivíduos terá perda auditiva precoce e não progressiva.4 De fato, a perda auditiva neurossensorial moderada ou grave parece inevitável.5 Em muitos, se não na maioria dos indivíduos, a perda auditiva é parcialmente condutiva e parcialmente neurossensorial.4 A perda auditiva é regularmente agravada por otite ou acumulação de líquido no ouvido médio, adicionando assim um componente mecânico à deficiência auditiva.5 Se não for tratada na primeira infância, a redução da audição contribuirá para distúrbios tanto na fala como na função mental.4
Num estudo de história natural avaliando parâmetros clínicos e substitutos de 43 pacientes com alfamanosidose, 100% dos pacientes com mais de 3 anos de idade apresentaram perda auditiva significativa e tiveram que usar aparelhos auditivos.1
Hipermetropia, miopia, ou ligeiro estrabismo são considerados comuns. Mudanças lenticulares, opacidades superficiais da córnea e discos desfocados parecem ser raros, mas têm sido relatados.5 A maioria destas conclusões oftálmicas pode ser corrigida.4
Os pacientes com alfamanosidose mostram rápido declínio na função cognitiva durante as duas primeiras décadas de vida.6 Um desenvolvimento psicomotor precoce pode parecer normal, mas a incapacidade intelectual está presente em todos os indivíduos. As pessoas com doença adulta são geralmente deficientes intelectuais ligeiros ou moderados com um QI de 60-80.4 Em muitos pacientes, o primeiro sintoma é frequentemente o desenvolvimento tardio da fala ou das funções motoras ou mentais com tendência decrescente nas últimas décadas.5 A medida do desempenho intelectual total é complexa, e tem sido relatado que os pacientes tendem a obter melhores resultados em testes não verbais. Os indivíduos estão atrasados no início da fala (às vezes tão tarde quanto a segunda década de vida), os seus vocabulários são limitados e a sua pronúncia é difícil de perceber, o que pode ser uma consequência da perda auditiva congênita e/ou tardia.4
Um estudo realizado em 2015 em 35 pacientes com alfamanosidose (6-35 anos) sobre a função cognitiva e as atividades da vida diária mostrou que a deficiência intelectual é uma conclusão constante em pacientes com alfamanosidose, mas com grande variação: apesar de suas deficiências intelectuais, há um potencial para o desenvolvimento cognitivo contínuo, especialmente durante a infância e no início da adolescência.7
Os sintomas psiquiátricos, distintos da incapacidade intelectual, podem afetar 25% ou mais dos indivíduos com alfamanosidose. O surgimento é tipicamente desde o final da puberdade até ao início da adolescência.4 Em pacientes mentalmente retardados, os sintomas psiquiátricos fazem parte de um quadro clínico mais difuso com sinais neurológicos sistémicos, cognitivos ou motores. Pode apresentar ataques agudos e recorrentes de confusão, por vezes com ansiedade, depressões ou alucinações.5 Os períodos de psicose geralmente duram de 3 a 12 semanas, e são seguidos por um longo período de hipersónia e podem ser acompanhados por perda de habilidades, tais como dificuldade de falar ou incapacidade de leitura.5 Em quatro dos nove indivíduos, a avaliação da síndrome psiquiátrica não revelou uma causa orgânica subjacente.4
Ataxia é o distúrbio motor mais característico e específico.4 O desenvolvimento das funções motoras nos pacientes afetados é geralmente lento, e as crianças parecem desajeitadas. Isto é causado por uma combinação de fatores, incluindo fraqueza muscular, anormalidades articulares e ataxia devido à atrofia cerebral e desmielinização cerebral.5 Como tal, as crianças afetadas aprendem a andar um pouco mais tarde do que o normal.4
Além das anormalidades articulares e da miopatia metabólica, a doença afeta áreas do cérebro responsáveis pela função motora fina e pela coordenação muscular. A hipotonia muscular é comum. A paraplegia espástica também tem sido descrita, mas, em geral, a espasticidade, rigidez e discinesia não são vistas.4 O comprometimento da função motora é progressivo por natureza, com piora gradual na segunda e terceira décadas de vida. No entanto, pode haver uma variação considerável na progressão clínica.5
A deficiência imunológica é também uma das principais características da doença: os pacientes com alfamanosidose sofrem de infecção recorrente, especialmente durante a primeira década de vida.5 A análise do funcionamento imunológico humoral e celular demonstrou que os níveis de anticorpos pós-imunização são mais baixos nos pacientes com alfamanosidose, mostrando assim uma capacidade reduzida de produzir anticorpos específicos após a apresentação de antígenos.5 Embora as infecções gerem mecanismos compensatórios nos leucócitos para melhorar a fagocitose, estes mecanismos são inadequados devido aos agentes bloqueadores de fagócitos no soro induzidos pela doença ou devido à falta de anticorpos específicos. Além disso, os leucócitos têm uma capacidade reduzida para a morte intracelular, o que pode contribuir para os resultados frequentemente graves das infecções bacterianas.4
Na alfamanosidose, são encontrados níveis aumentados de oligossacarídeos no plasma. Oligomanosideos com cinco e seis resíduos de manose ligam-se aos receptores de interleucina-2 (IL-2) e alteram as respostas dependentes de IL-2. Como a IL-2 ativa as células T, B e NK, pode-se formular a hipótese de que o bloqueio deste receptor possa ser responsável pela deficiência imunológica presente na alfamanosidose.5
Raramente são encontradas complicações cardíacas e renais.4 A insuficiência renal em fase terminal foi relatada em apenas um caso, que foi gerida por um transplante renal. Em alguns casos, foi observado um sopro do coração, mas a doença cardíaca manifesta não foi documentada.5
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