L’alpha-mannosidose présente une large hétérogénéité de symptômes, dont les principales caractéristiques sont:1,2
À la naissance, la majorité des personnes atteintes d’alpha-mannosidose semblent normales et leur état se dégrade progressivement (sur quelques années à plusieurs décennies), rendant la plupart des personnes socialement dépendantes et gravement atteintes dans leurs fonctions motrices durant leur jeunesse et à l’âge adulte.2
Chez les patients atteints d’alpha-mannosidose, la première décennie de la vie est caractérisée par des infections récurrentes et fréquentes:2
Le nombre d’infections diminue au cours de la deuxième et de la troisième décennie, lorsque l’ataxie, la réduction de l’équilibre et de la distance de marche, le grossissement du visage et la faiblesse musculaire deviennent des signes cliniques plus importants.2
La pertinence des infections récurrentes dans la présentation clinique de l’alpha-mannosidose a été confirmée dans une analyse quantitative menée sur 111 patients souffrant d’alpha-mannosidose où la fréquence relative des infections des voies respiratoires auprès de la population totale de patients de l’étude a été évaluée à 53,1%.3
Différents traits du visage sont caractéristiques de l’alpha-mannosidose. Les différences dans les traits du visage peuvent être subtiles, au point qu’elles peuvent même être négligées par un observateur inexpérimenté.4 Cependant, indépendamment de la race et de la génétique, tous les patients présenteront des caractéristiques proches de celles de la maladie de Hurler. En général, la tête est grande et le front est proéminent, les sourcils sont arrondis, la voûte nasale est aplatie, le patient présente une macroglossie, des dents espacées et un prognathisme. Le cou des patients est généralement court.5 Selon la gravité, certains patients peuvent développer une hydrocéphalie au cours de la première année de vie.5
Les anomalies squelettiques constituent l’une des principales caractéristiques des patients atteints d’alpha-mannosidose.1 L’atteinte osseuse va de l’ostéopénie asymptomatique à des lésions focales lytiques ou sclérotiques et à une ostéonécrose.4 Des signes cliniques ou radiographiques de dysostose multiple de légère à modérée sont présents chez 90 % des patients. Les radiographies conventionnelles peuvent révéler un épaississement de la voûte crânienne ; une configuration ovoïde, un aplatissement et une déformation en crochet des corps vertébraux ; une hypoplasie des parties inférieures de l’os iliaque ; et une légère expansion des os tubulaires courts des mains.4 Les anomalies les plus fréquentes sont la scoliose et la déformation du sternum, qui sont présentes dès la naissance.5 Le genu valgum (genou cagneux) est également courant et contribue aux troubles de la posture. Semblable à la même complication dans la maladie de Gaucher, le genu valgum peut être traité par arthrodèse épiphysaire dès le plus jeune âge avant que l’alignement épiphysaire du genou ne soit terminé.4,5
Au cours du temps, les survivants à long terme de la maladie, de la deuxième à la quatrième décennie de vie, peuvent développer une polyarthropathie destructrice, en particulier la coxarthrose et la gonarthrose. De nombreuses anomalies squelettiques sont si graves qu’elle nécessitent des corrections orthopédiques.5
Dans une étude longitudinale en vie réelle, 62 % des patients de moins de 18 ans et 92 % des patients de plus de 18 ans présentaient des anomalies squelettiques, telles que des contractures articulaires, une scoliose, un genu valgum et une dysplasie de la hanche.1
La plupart des individus présentent une perte auditive non évolutive dès la petite enfance.4 En effet, une perte auditive neurosensorielle de modérée à sévère semble inévitable.5 Chez de nombreuses personnes, si ce n’est la plupart, la perte auditive est en partie conductive et en partie neurosensorielle4 Le déficit auditif est régulièrement aggravé par des otites ou l’accumulation de liquide dans l’oreille moyenne, ajoutant ainsi une composante mécanique à la déficience auditive.5 Si elle n’est pas traitée dès la petite enfance, la réduction de l’audition peut contribuer à des troubles de la parole et des fonctions mentales.4
Une étude d’histoire naturelle, qui évalue les paramètres cliniques et de substitution de 43 patients atteints d’alpha-mannosidose, montre que 100 % des patients de plus de 3 ans présentent une perte auditive importante et devaient porter des appareils auditifs.1
L’hypermétropie, la myopie ou un léger strabisme sont considérés comme des symptômes fréquents. Les modifications du cristallin, les opacités cornéennes et l’apparition d’un flou des bords des disques optiques semblent être rares, mais ont été signalés.5 La plupart de ces manifestations ophtalmologiques peuvent être corrigées.4
Les patients atteints d’alpha-mannosidose présentent un déclin rapide de la fonction cognitive au cours des deux premières décennies de vie.6 Au départ, le développement psychomoteur peut sembler normal, mais la déficience intellectuelle est présente chez tous les individus. Les personnes atteintes de la maladie à l’âge adulte présentent généralement un retard intellectuel léger ou modéré avec un QI de 60 à 80.4 Chez de nombreux patients, le premier symptôme est souvent un retard du développement de la parole ou des fonctions motrices ou mentales avec une tendance à la baisse au cours des décennies suivantes.5 La mesure de la performance mentale totale est complexe et il a été signalé que les patients ont tendance à obtenir de meilleurs résultats aux tests non verbaux. Les individus commencent à parler tardivement (parfois durant la deuxième décennie de vie), leur vocabulaire est restreint et leur prononciation est difficile à comprendre, ce qui peut être la conséquence d’une perte auditive congénitale et/ou tardive.4
Une étude de 2015 menée auprès de 35 patients atteints d’alpha-mannosidose (6-35 ans) sur la fonction cognitive et les activités de la vie quotidienne a montré que la déficience intellectuelle est couramment rencontrée chez des patients atteints d’alpha-mannosidose mais avec une variation importante: malgré leur déficience intellectuelle, il existe un potentiel de développement cognitif continu, en particulier durant l’enfance et le début de l’adolescence.7
Les symptômes psychiatriques, distincts de la déficience intellectuelle, peuvent affecter 25 % ou plus des personnes atteintes d’alpha-mannosidose. L’apparition des symptômes se situe généralement entre la fin de la puberté et le début de l’adolescence.4 Chez les patients présentant un retard mental, les symptômes psychiatriques font partie d’un tableau clinique plus diffus avec des signes neurologiques systémiques, cognitifs ou moteurs. Cela peut se manifester par des crises de confusion mentale aiguës et récurrentes, parfois accompagnées d’anxiété, de dépressions ou d’hallucinations.5 Les périodes de psychose durent généralement de 3 à 12 semaines, suivies d’une longue période d’hypersomnie et peuvent s’accompagner d’une perte de certaines capacités, comme des difficultés à parler ou une incapacité à lire.5 Les causes organiques sous-jacentes des symptômes psychiatriques ne sont pas claires.4
L’ataxie est le trouble moteur le plus caractéristique et le plus spécifique.4 Le développement des fonctions motrices chez les patients atteints est généralement lent et les enfants peuvent sembler maladroits. Elle est causée par un ensemble de facteurs, notamment la faiblesse musculaire, des anomalies articulaires et une ataxie due à une atrophie cérébrale et à une démyélinisation cérébrale.5 Ainsi, les enfants atteints apprennent à marcher un peu plus tard que la normale.4
En plus des anomalies articulaires et de la myopathie métabolique, la maladie affecte les zones du cerveau responsables de la motricité fine et de la coordination musculaire. L’hypotonie musculaire est fréquente. La paraplégie spastique a également été décrite, mais en général, la spasticité, la rigidité et la dyskinésie ne sont pas observées. 4 L’altération de la fonction motrice est de nature évolutive, présentant une aggravation progressive au cours de la deuxième et de la troisième décennie de vie. Cependant, il peut y avoir des variations considérables dans la progression clinique.5
L’immunodéficience est également l’une des principales caractéristiques de la maladie : les patients atteints d’alpha-mannosidose souffrent d’infections récurrentes, en particulier au cours de la première décennie de vie.5 L’analyse du fonctionnement de l’immunité humorale et de l’immunité cellulaire a démontré que les taux d’anticorps post-immunisation sont plus faibles chez les patients atteints d’alpha-mannosidose, montrant ainsi une capacité réduite à produire des anticorps spécifiques après présentation d’un antigène.5 Bien que les infections génèrent des mécanismes compensatoires dans les leucocytes pour améliorer la phagocytose, ces mécanismes sont inadéquats en raison de la présence dans le sérum d’agents bloquant les phagocytes induits par la maladie ou en raison de l’absence d’anticorps spécifiques. En outre, les leucocytes ont une capacité réduite de destruction intracellulaire, ce qui peut contribuer l’apparition souvent grave d’infections bactériennes.4
Dans l’alpha-mannosidose, on trouve des taux accrus d’oligosaccharides dans le plasma. Les oligomannosides à cinq ou six résidus de mannose se lient aux récepteurs de l’interleukin-2 (IL-2) et modifient les réponses qui dépendent de l’IL-2. Compte tenu que l’IL-2 active les cellules T, B et NK, on peut supposer que le blocage de ce récepteur peut être responsable du déficit immunitaire présent dans l’alpha-mannosidose.5
Les complications cardiaques et rénales sont rares.4 Une insuffisance rénale terminale n’a été signalée que dans un seul cas, qui a été traité par une greffe rénale. Dans certaines descriptions de cas clinique, un souffle au coeur a été observé, mais aucune maladie cardiaque évidente n’a été diagnostiquée.5
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