L’alfa-mannosidosi presenta sintomi fortemente eterogenei e le sue caratteristiche principali sono le seguenti:1,2
Alla nascita la maggior parte dei pazienti affetti da alfa-mannosidosi sembra normale. La loro condizione si sviluppa progressivamente in un intervallo di tempo che va da alcuni anni ad alcuni decenni; durante la giovinezza e l’età adulta queste persone sviluppano una compromissione grave delle funzioni motorie, che mina la loro indipendenza a livello sociale.2
Nei pazienti affetti da alfa-mannosidosi la prima decade di vita è caratterizzata da infezioni ricorrenti e frequenti:2
La frequenza delle infezioni diminuisce nella seconda e terza decade di vita.2
In un analisi quantitativa di 111 pazienti con alfa-mannosidosi il 53% di essi presentava infezioni del tratto respiratorio.3
Le alterazioni del volto possono anche essere impercettibili, al punto da non essere notati da un osservatore inesperto.4 Tuttavia, indipendentemente dalla razza e dal patrimonio genetico, tutti i pazienti avranno in una qualche misura fattezze grossolane simili alla malattia di Hurler. In genere, presentano una testa larga con una fronte prominente, sopracciglia arrotondate, ponte nasale appiattito, macroglossia, denti separati tra loro e prognatismo. Il collo di solito è corto.5
Le anomalie dello scheletro sono tra le caratteristiche principali dei pazienti affetti da alfa-mannosidosi.1 Le patologie ossee vanno dall’osteopenia asintomatica alle lesioni litiche o sclerotiche focali, fino all’osteonecrosi.4 I segni clinici o radiografici di disostosi multipla da lieve a moderata sono presenti nel 90% dei pazienti. Le radiografie convenzionali possono rivelare calotta cranica ispessita; configurazione ovoidale, appiattimento e deformità a uncino dei corpi vertebrali; ipoplasia delle porzioni inferiori delle ossa iliache e lieve espansione delle ossa tubolari corte delle mani.4 Le anomalie più frequenti sono la scoliosi e la deformazione dello sterno, presenti alla nascita.5 Anche il ginocchio valgo è comune e contribuisce ai disturbi dell’andatura.4 Al pari della medesima complicanza nella malattia di Gaucher, il ginocchio valgo può essere trattato con artrodesi epifisaria in giovane età prima della chiusura della linea epifisaria del ginocchio.5
Nel corso del tempo, i pazienti possono sviluppare, dalla seconda alla quarta decade di vita, poliartropatia degenerativa, in particolare coxartrosi e gonartrosi. Molte delle anomalie dello scheletro hanno una gravità tale da rendere necessarie correzioni ortopediche.5
In uno studio longitudinale di storia naturale, nel 62% dei pazienti di età < 18 anni e nel 92% di quelli di età ≥ 18 anni sono state riscontrate anomalie dello scheletro, quali contrattura delle articolazioni, scoliosi, ginocchio valgo e displasia dell’anca.1
La maggior parte delle persone è colpita nella prima infanzia da perdita dell’udito non progressiva.4 Infatti, una perdita dell’udito neurosensoriale moderata o grave sembra inevitabile.5 Il deficit uditivo è regolarmente aggravato dall’otite o dall’accumulo di liquido nell’orecchio medio; si aggiunge così una componente meccanica alla compromissione della funzione uditiva.5 Se non trattata nella prima infanzia, la riduzione dell’udito contribuirà a disturbi sia del linguaggio sia della funzione mentale.4
Uno studio di storia naturale in 43 pazienti con alfa-mannosidosi ha riscontrato che il 100% dei pazienti a partire dai 3 anni presentava perdita dell’udito significativa e necessitava di protesi acustiche.1
L’ipermetropia, la miopia o un leggero strabismo sono considerati comuni. I cambiamenti lenticolari, le opacità corneali superficiali e i dischi sfocati sembrano essere rari, ma sono stati segnalati casi.5 È possibile correggere la maggior parte di questi reperti oftalmologici.4
I pazienti affetti da alfa-mannosidosi mostrano un rapido deterioramento della funzionalità cognitiva nelle prime due decadi di vita.6 Lo sviluppo psicomotorio iniziale può sembrare normale, ma la disabilità intellettiva è presente in tutte le persone. Quelle con malattia a esordio in età adulta hanno di solito una disabilità intellettiva lieve o moderata con un QI di 60-80.4 In molti pazienti, il primo sintomo è spesso lo sviluppo ritardato del linguaggio o delle funzioni motorie o mentali con una tendenza al peggioramento nei decenni successivi.5 Le persone iniziano a parlare tardi (a volte anche nella seconda decade di vita), hanno un vocabolario limitato e una pronuncia difficile da capire. Queste difficoltà possono essere una conseguenza della perdita congenita e/o acquisita dell’udito.4 La misurazione delle prestazioni mentali complessive è complicata, ed è stato riportato che i pazienti tendono a ottenere un punteggio migliore nei test non verbali.4
Uno studio della funzionalità cognitiva e delle attività quotidiane di 35 pazienti affetti da alfa-mannosidosi (6-35 anni), ha mostrato che la disabilità intellettiva in tutti i pazienti, con il quoziente intellettivo che variava fra 30 e 81.7 Nonostante le loro disabilità intellettive, vi è la possibilità di uno sviluppo cognitivo continuo, in particolare durante l’infanzia e nella prima adolescenza.7
I sintomi psichiatrici diversi dalla disabilità intellettiva possono interessare almeno il 25% delle persone con alfa-mannosidosi.4 Nei pazienti con ritardo mentale, i sintomi psichiatrici fanno parte di un quadro clinico più ampio con segni neurologici sistemici, cognitivi o motori. 5 L’esordio avviene in genere dalla tarda pubertà alla prima adolescenza.4 I pazienti possono presentare attacchi acuti e ricorrenti di confusione, talvolta ansia, depressione o allucinazioni.5 I periodi di psicosi durano di solito 3-12 settimane, sono seguiti da un lungo periodo di ipersonnia e sono talvolta accompagnati da perdita di abilità, come la difficoltà a parlare o l’incapacità di leggere.5 In quattro soggetti su nove, la valutazione della sindrome psichiatrica non ha rivelato una causa organica sottostante.4
Lo sviluppo delle funzioni motorie nei pazienti affetti è in genere lento, e i bambini appaiono goffi. Ciò è causato da una combinazione di fattori tra cui debolezza muscolare, anomalie articolari e atassia in seguito ad atrofia cerebrale e demielinizzazione cerebrale.5 L’atassia è il disturbo della funzione motoria più caratteristico e specifico.4 Di conseguenza, i bambini che ne sono affetti imparano a camminare un po’ più tardi del normale.4
Oltre alle anomalie articolari e alla miopatia metabolica, la malattia colpisce anche le aree del cervello che sono responsabili della funzione motoria fine e della coordinazione muscolare. L’ipotonia muscolare è comune. Sono anche stati descritti casi di paraplegia spastica, ma in genere non sono state osservate spasticità, rigidità e discinesia.4 Il deterioramento della funzione motoria è progressivo per natura, con un graduale peggioramento nella seconda e terza decade di vita. Tuttavia, può esservi notevole variabilità nella progressione clinica.5
Anche l’immunodeficienza è tra le caratteristiche principali della malattia: i pazienti affetti da alfa-mannosidosi sono soggetti a infezioni ricorrenti, in particolare nella prima decade di vita.5 L’analisi della funzione immunologica umorale e cellulare ha dimostrato che i livelli anticorpali dopo l’immunizzazione sono più bassi nei pazienti con alfa-mannosidosi, mostrando pertanto una riduzione della capacità di produrre anticorpi specifici dopo la presentazione dell’antigene.5 Sebbene le infezioni generino meccanismi di compensazione nei leucociti per migliorare la fagocitosi, questi meccanismi sono inadeguati a causa della presenza nel siero di agenti indotti dalla malattia che bloccano i fagociti o a causa della mancanza di anticorpi specifici. Inoltre, i leucociti hanno una ridotta capacità di eliminazione intracellulare, che può contribuire agli esiti spesso gravi delle infezioni batteriche.4
Nell’alfa-mannosidosi è stato riscontrato nel plasma un aumento dei livelli di oligosaccaridi. Gli oligomannosidi con cinque e sei residui di mannosio si legano ai recettori dell’interleuchina-2 (IL-2) e alterano le risposte IL-2-dipendenti. Dal momento che IL-2 attiva i linfociti T, B e NK, si può ipotizzare che il blocco di questo recettore sia responsabile dell’immunodeficienza presente nell’alfa-mannosidosi.5
Si incontrano di rado complicanze cardiache e renali.4 Insufficienza renale allo stadio terminale è stata segnalata solo in un caso, gestito grazie al trapianto di rene. In alcune descrizioni di casi clinici, è stato riscontrato un soffio cardiaco, ma non è stata documentata una malattia cardiaca manifesta.5
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